Помните, в фильме «День выборов» Леша предлагает наградить генерала Бурдуна орденом за то, «что он молодец»? В случае с Нобелевскими премиями дело обстоит не так. Почти всегда премию дают за какое-то открытие или изобретение. Однако минимум один раз Нобелевский комитет дал премию именно за то, что лауреат — молодец. Ну а как еще расшифровать формулировку «за выдающийся вклад в искусство органического синтеза»? Потому что Роберт Бёрнс Вудворд должен был по праву получить минимум три Нобелевские премии по химии. Но обо всем по порядку.
Несмотря на то что Роберт Бёрнс Вудворд более чем на 20 лет младше героя первой статьи «нобелевского цикла» на Политехе, Петра Леонидовича Капицы, у которого болезнь унесла жену, отца и двух детей, пандемия испанки коснулась и семьи Вудворда. Когда Роберту был год, грипп унес жизнь его отца, Артура Честера Вудворда. Кстати, свое второе имя Вудворд-младший получил по девичьей фамилии матери, Маргарет Бёрнс, в замужестве — Вудворд. Вудворд был настоящим, «классическим» гением. Органическую химию выучил уже в детстве и еще в возрасте 11 лет получил через консула Германии копии новых статей по органике (языком химии тогда во многом был немецкий). Потом Вудворд часто вспоминал, что среди этих статей была и статья [2] двух будущих нобелевских лауреатов по химии (1950 года) Отто Дильса и Курта Альдера (рис. 1) об открытии их знаменитой реакции. Красивейшая реакция циклизации (рис. 2), ставшая одним из мощнейших инструментов в руках химиков-синтетиков, потрясла Вудворда — и наука захватила его еще больше.
Вудворд поступил в МТИ (1933), но занимался там только химией, забывая про остальные предметы, и в итоге был отчислен. Правда, в институте быстро поняли, кого отчислили, дали Вудворду свободный график, возможность работать в лаборатории над исследованиями гормонов, которые он сам и спланировал, и уже в 1937 году Роберт получает докторскую степень (его однокурсники стали в этот год лишь бакалаврами).
Впервые слава пришла к Вудворду во время войны, когда он помог наладить синтез противомалярийного препарата хинина (рис. 5). Первые работы его по этой теме относятся к 1940 году, но несколькими годами позже, к 1944 году, вместе с Уильямом Доэрингом он разработал полноценный промышленный синтез хинина всего за 14 месяцев работы, при этом имея под рукой стандартную органическую лабораторию и распространенные реактивы [3].
Здесь впервые проявился синтетический метод Вудворда — от простого к сложному. Сначала формируется углеродный скелет, который затем «обвешивается» функциональными группами. Только чтобы «собрать» скелет хинина, потребовалось 17 стадий синтеза, а ведь впереди были гораздо более сложные соединения. Однако Вудворд мог все. Он синтезировал десятки природных соединений, в том числе и тех, которые считались невозможными. И еще установил (в том числе, синтезируя искусственные аналоги) структуры множества соединений. Кортизон, резерпин, лизергиновая кислота (да, полный синтез ЛСД — тоже его творение [4]), колхицин — лекарство от подагры, порфирин, цефалоспорин и так далее. Многие из этих синтезов сами по себе достойны «нобеля». Тот же стрихнин (рис. 5), синтезированный Вудвордом совместно с другим нобелиатом, Робертом Робинсоном (рис. 3) (получившим премию в 1947 году за исследования алкалоидов), в 1954 году, другие исследователи смогли синтезировать только 40 лет спустя [5].
Многое о таланте Вудворда в области установления структуры говорит цитата нобелевского лауреата по химии 1969 года Дерека Бартона (кстати, редактора огромного руководства по органической химии, по которому учился ваш покорный слуга): «Самое блестящее решение структурной головоломки, сделанное когда-либо, было, конечно, решение проблемы террамицина (рис. 5) в 1953 году. Это была проблема большой индустриальной важности, и много способных химиков выполнили огромный объем работы по определению его структуры. В результате собрался впечатляющий объем противоречивых фактов. Вудворд взял большой кусок картона, выписал на него все данные и, подумав в одиночестве, вывел правильную структуру террамицина. Никто больше не смог бы этого сделать в то время».
При этом «походя» Вудворд делал работы, за которые другие получали Нобелевские премии. К примеру, одновременно с британцем Джефри Уилкинсоном (рис. 4) предложил вариант строения молекулы ферроцена [6] (рис. 5), удивительного соединения углеводородов с железом, структуру которого долго никто не мог понять. Оказалось, что ферроцен представляет собой своеобразный «бутерброд» из двух пятичленных углеводородных ароматических колец (подобных бензолу, но отрицательно заряженных) и иона железа посередине, а химическая связь между кольцами и железом осуществляется не с отдельными атомами углерода, а сразу со всеми кольцами с использованием «групповых» электронов. Это соединение дало начало целой группе веществ «сэндвичевой» структуры — металлоценам. Уилкинсону «нобелевку» в 1973 году дали (вместе с Эрнстом Отто Фишером), Вудворду — нет (говорят, он даже написал в Нобелевский комитет гневное письмо по этому поводу).
Еще один пример. Вудворд взялся за сверхсложный синтез витамина B12 или цианокобаламина [7] (рис. 5). В работе участвовало более 100 студентов и постдоков Вудворда, среди которых, к примеру, был будущий лауреат Нобелевской премии по химии и основатель супрамолекулярной химии Жан-Мари Лен. Синтез был проведен почти в сотню стадий и опубликован в 1973 году (в литературе подобных синтезов не появлялось до 2006 года).
Параллельно этому длинному синтезу вместе с Роалдом Хоффманом Вудворд формулирует правила симметрии молекулярных орбиталей [8], которые могут объяснить стереохимию реакций. В общем виде они гласят, что орбитальная симметрия сохраняется в синхронных реакциях. То есть реакция протекает легко, если существует соответствие между характеристиками орбитальной симметрии молекулярных орбиталей, если такого соответствия нет, то реакция протекает трудно. Это правило применяют к реакциям электроциклизации, циклоприсоединения и сигматропным перегруппировкам.
Для примера, при циклизации линейной системы из шести правило будет таково (нужно перекрывание полуорбиталей, лежащих по одну сторону от плоскости симметрии), что будет идти та реакция, которая приведёт к образованию цис-продукта. Теперь правило Вудворда—Хоффмана — это основа органического синтеза, а до второй своей «нобелевки» 1981 года Вудворд, увы, не дожил.
Нобелевская премия была ожидаема. Вопрос, за что. Формулировка комитета сделала Вудворда уникальным лауреатом (разумеется, рядом с ним не поставили никого, и премию Вудворд получил единолично), и он ответил весьма интересно. Как мы помним, между присуждением премии и ее вручением проходит два месяца. И, как мы помним, нобелевский лауреат читает лекцию, посвященную тематике премии. Выбор тем у лауреата 1965 года, как мы понимаем, был огромный. И Вудворд не удержался, как сейчас принято говорить, от троллинга. За оставшиеся два месяца он ускорился, закончил синтез антибиотика цефалоспорина (рис. 5). И, разумеется, упомянул в нобелевской лекции, что специально ускорялся, чтобы успеть к Нобелевской премии.
В своем выступлении на банкете по поводу вручения Нобелевской премии Вудворд сказал, что его работы были проведены в сотрудничестве с более чем 250 сотрудниками. «С ними я делил проблемы, сюрпризы и удовольствия, и их руки, умы и сердца привели меня сюда сегодня вечером. […] Как известно, Альфред Нобель учредил свою премию для вручения за личные достижения. Если бы я искал личных достижений, то, наверное, считал бы ими то, что я привел всех этих людей во власть и красоту науки органической химии».
О Вудворде и его заслугах можно писать бесконечно. О том, что он был блестящим лектором. О том, что если с кем его и сравнивали на лекциях, так только с евангелистами. О том, что он мог начать писать формулу огромного соединения (или реакцию) с разных сторон доски, и формула точно сходилась в середине. О том, что он был основателем и редактором таких знаковых журналов по органике как Tetrahedron и Tetrahedron Letters. О том, что он не успокоился, получив премию, и работал до последних дней, умерев, к сожалению, в 62 года от сердечного приступа (заядлый курильщик!), так и не закончив синтез эритромицина. О том, что тот же Дерек Бартон говорил, что Вудворд научил всех органиков думать…
Вручавший нобелевскую премию упсальский химик Арне Фредга сказал: «Иногда говорят, что органический синтез представляет собой одновременно точную науку и изящное искусство. Здесь неоспоримый мастер — Природа. Но я осмелюсь утверждать, что лауреат премии нынешнего года доктор Вудворд по праву занимает второе место». С момента присуждения Вудворду Нобелевской премии прошло ровно полвека, однако нужно сказать, что равных претендентов на второе место не появилось.
Первоначально статья была опубликована в блоге на сайте Политехнического музея [8]
Источник: biomolecula.ru
американский химик-органик, член Национальной АН и Американской академии искусств и наук. С раннего возраста увлекался химией, он с увлечением самостоятельно постигал этот предмет еще в период обучения в школе первой и второй ступени в Куинси, штат Массачусетс. К старшим классам он уже мог справиться почти со всеми опытами, описанными в широко известном руководстве Людвига Гаттермана для практических занятий по органической химии. В 1928 г. связался с генеральным консулом Германии в Бостоне, и через него ему удалось получить копии нескольких новых статей, опубликованных в немецких журналах. Позже, в своей Коуповской лекции, он вспоминал, как был очарован, когда среди этих статей случайно наткнулся на первое сообщение Л. Дильса и К. Альдера об открытой ими реакции. На всем протяжении своей карьеры часто использовал и изучал эту реакцию, как в теоретическом плане, так и экспериментально. В 1933 г. он поступил в Массачусетский Технологический Институт (МТИ), но так запустил некоторые стороны своего обучения, что был отчислен в следующем году. В 1935 г. МТИ восстановил его и к 1936 г. он получил степень бакалавра. Уже через год институт присудил ему докторскую степень, в то время как его однокурсники только оканчивали бакалавриат. Его докторская работа представляла собой исследования, связанные с синтезом женского полового гормона эстрона. После недолгого преподавания в университете Иллинойса он получил годичную стипендию в Гарвардском университете (на 1937-1938) и проработал в Гарварде на различных должностях всю оставшуюся жизнь. В 1960 г. был удостоен звания Доннеровского профессора, этот титул освободил его от преподавания обязательных курсов, и он смог посвятить все свое время научным исследованиям. Его первым крупным достижением в начале 1940-х гг. была серия статей, описывающая применение ультрафиолетовой спектроскопии в объяснении структуры природных продуктов. Он собрал большое количество эмпирических данных и разработал ряд правил, позднее названных «правилами Вудворда», которые могли применяться для выяснения структур как природных веществ, так и синтезированных молекул, не встречающихся в природе. Рациональное использование новейших инструментальных методов было «визитной карточкой» работ Вудворда в течение всей его карьеры; при этом он постоянно переходил от монотонных и длительных методов определения структуры к более современным. В 1944 г., вместе со своим подопечным, постдокторантом Уильямом Э. фон Дерингом сообщил о синтезе алкалоида хинина, используемого в лечении малярии. Находкой Вудворда, важной для данного синтеза, было использование факта почти 40-летней давности, когда немецкий химик Пауль Рабе получил хинин из его предшественника (прекурсора) – хинотоксина (1905). Следовательно, синтез хинотоксина (который Вудворд фактически и синтезировал), должен открыть дорогу к синтезу хинина. Этот синтез был первым из серии чрезвычайно сложных и элегантных синтезов, которые он проделал. В 1930-х гг. британские химики Кристофер Ингольд и Роберт Робинсон занялись исследованием механизмов органических реакций и предложили эмпирические правила, с помощью которых можно было прогнозировать реакционную способность органических молекул. Вудворд, видимо, был первым химиком-синтетиком, кто использовал эти идеи для прогнозирования структуры в синтезе. В течение 1940-х гг. он синтезировал много сложных природных продуктов, таких как хинин (1944), кортизон (1951), резерпин (1956), хлорофилл (1960), тетрациклин (1962), холестерин, лизергиновая кислота, цефалоспорин и колхицин а также установил строение ряда важных природных соединений: стрихнина, террамицина (окситетрациклин) (1953) и ауреомицина, магнамицина. Вместе с тем, он открыл новую эру в синтезе (иногда ее называют «эпохой Вудворда»), в которой он показал, что природные продукты можно синтезировать, только тщательно соблюдая принципы физической органической химии и детально планируя все шаги. Большинство синтезов Вудворда были очень эффектно описано его коллегами, и до того, как он их сделал, некоторые думали, что невозможно создать эти вещества в лабораторных условиях. Его синтезы несли в себе элемент искусства, и с тех пор химики-синтетики обращали внимание не только на удобство и практичность синтеза, но и на его красоту. Работы Вудворда часто включали активное использование новых методов – ИК-спектроскопии, а позднее и ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Другая важная особенность его синтезов была в том, что он обратил внимание на стереохимию, или особую конфигурацию молекул в трехмерном пространстве. В большинстве случаев природные вещества, использующиеся в медицине, обладают необходимой биологической активностью только в виде чистых энантиомеров. Это привело к востребованности «стереоспецифического синтеза», в результате которого получался продукт с определенной конфигурацией. Многие его синтезы были направлены на изменение конфигурации молекул посредством внедрения в них жесткого структурного элемента; эта методика сегодня стала обычной. Особенно показательными в этом отношении были синтезы резерпина и стрихнина. Во время Второй мировой войны был консультантом Военного совета по производству в связи с пенициллиновым проектом. Хотя многие предполагали бета-лактамную структуру пенициллина, фактически первыми это предложили химики Оксфорда и компании Мерк, а затем в исследования включились и другие группы ученых (в частности, из компании Шелл). Вудворд первым высказал мысль о неправильности трициклической структуры (тиазолидин соединялся амино-мостом оксазинона), выдвинутой группой исследователей пенициллина из Пеории. Впоследствии он согласился с бета-лактамной структурой (вместо тиазолидин-оксазолоновой), предложенной Робертом Робинсоном, в дальнейшем – ведущим химиком-органиком своего времени. В конечном итоге Дороти Ходжкин в 1945 г. с помощью рентгеновской кристаллографии подтвердила для пенициллина именно бета-лактамную структуру. Для определения структуры сложных молекул Вудворд применял инфракрасную спектроскопию и химическую деградацию. Здесь заметными примерами стали сантониновая кислота, стрихнин, магнамицин и террамицин. В начале 1950-х гг. он и британский химик Джефри Уилкинсон предложили новую структуру ферроцена – соединения, состоящего из комбинации органических молекул с железом. Это стало началом металлоорганической химии, которая выросла в индустриально значимую область. За эту работу Уилкинсон (вместе с Эрнстом Отто Фишером) получил в 1973 г. Нобелевскую премию. Вудворд получил Нобелевскую премию в 1965 г. за синтез сложных органических молекул. В начале 1960-х гг. приступил к сложнейшему по тем временам синтезу природного продукта – синтезу витамина B12. Плодотворно сотрудничая с коллегой из Цюриха Альбертом Эшенмозером, он с командой из почти 100 студентов и постдоков несколько лет трудились над синтезом этой молекулы. Работа была окончена и опубликована в 1973 г., она явилась поворотным пунктом в истории органической химии. Синтез включал почти 100 стадий, каждая из которых тщательно планировалась и анализировалась, что было характерно для всех его работ. Он более других убедил химиков-органиков в том, что синтез любого сложного вещества возможен при достаточном времени и разумном планировании. Однако до 2006 г. практически никаких публикаций по вопросу полного синтеза витамина B12 не было. В том же самом году, основываясь на наблюдениях, сделанных Вудвордом в процессе синтеза B12, он и Роалд Хофман разработали правила (известные ныне как правила Вудворда – Хофмана), объясняющие стереохимию продуктов органических реакций. Вудворд сформулировал свои идеи (базирующиеся на симметричных свойствах молекулярных орбиталей), основываясь на своем опыте химика-синтетика, а затем попросил Хофмана выполнить теоретические вычисления для подтверждения этих идей. Эти вычисления были сделаны с помощью метода Хюккеля. Корректность этих правил была подтверждена многими экспериментами. Хоффман получил Нобелевскую премию в 1981 г. за свою работу (вместе с Кэнъити Фукуи, японским химиком, который выполнил ту же работу, используя другой подход); Вудворд несомненно получил бы вторую Нобелевскую премию, если бы был жив.
